【有机】JACS：钯催化不对称C-H活化/环加成反应中高效配体的发现

导读：

近日，西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学Moisés Gulías和José Luis Mascareñas课题组发现了一种新型配体（NOBINAc），并将其成功应用于钯催化不对称C-H活化反应中。此类配体结合了联萘基骨架的轴手性以及单-N-保护氨基酸（MPAAs）的双官能团化和双齿配位的性质，从而有利于促进钯催化的C-H活化，反应涉及协同金属化-去质子化（CMD）机理。与MPAAs相比，该新型配体在通过形式（5+2）环加成合成苯并吖庚因（benzazepines）骨架过程中，具有更高的对映选择性。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c09479）。

正文：

过渡金属催化C-H官能团化反应已成为有机合成领域中最有力的工具之一。然而，对于不对称C-H官能团化反应的研究一直具有挑战。虽然已报道少量相关的研究成果，但反应的对映体选择性偏低。作为该领域一个重大的突破，余金权课题组发现了单-N-保护的氨基酸（MPAAs）可作为有效的手性配体，促进多种钯催化的对映选择性C-H官能团化反应。机理研究表明，MPAAs配体以双齿的方式结合金属，其中N-酰基单元作为内部碱来驱动C-H活化步骤（涉及CMD机理）。基于MPAAs手性配体，作者最近报道了钯催化α-二芳基甲基三氟甲酰胺和联烯之间的去对称化环加成反应，获得一系列具有价值的四氢异喹啉衍生物，反应涉及对映选择性C-H活化/环加成的过程。其中，使用2,6-二氟苯并亮氨酸作为手性配体，产物的对映体选择性高达95% ee。然而，在通过形式（5+2）环加成合成苯并吖庚因骨架的研究中，使用最佳的Boc-缬氨酸作为配体，对映选择性仅为76%（Scheme 1）。这种较差的不对称效率可能与C-H活化步骤中形成相对柔性的六元钯环有关。在此，西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学Moisés Gulías和José Luis Mascareñas课题组报道了一种新型配体（NOBINAc），可用于钯催化不对称C-H活化/环化反应，且对映选择性优于MPAAs。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

受这些结构的启发，并考虑到MPAAs配体的双离子性质以及酰胺单元作为C-H活化（CMD机理）内部碱的关键作用，作者推断酰化NOBIN衍生物（如L）可能是钯催化不对称C-H活化中的有效配体（Figure 1a）。同时，作者还对Pd-MPAA与Pd-NOBIN配合物进行了相关的DFT计算，从而表明这类配体也可以提供类似于使用MPAAs获得的无张力的钯环（Figure 1b和1c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者以1a和联烯2a作为模型底物，对不对称环加成反应中的手性配体进行了大量的筛选（Scheme 2）。筛选结果表明，L4 [(R)-Ac-NOBIN]为最佳手性配体，可以92%的收率和94% ee获得产物3aa。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对不对称形式（5+2）环化反应的底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，当底物1中的芳基上含有卤素、三氟甲基、甲氧基以及甲基时，均可顺利反应，获得相应的产物3ba-3ha，收率为66-92%，ee为92-98%。同时，高萘基甲基酰胺前体，也是合适的底物，可以92%的收率得到产物3ia，ee为84%。其次，当底物2中的R¹或R²为丁基、取代的芳基以及环烷基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3ab-3ae，收率为68-89%，ee为93-97%，Z/E为5:1->15:1。此外，对于非对称的前体rac-1j，反应能够有效地进行动力学拆分，可以46%收率和93% ee获得产物3ja，且以30%的收率和98% ee回收底物1j。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。3ad通过氢化反应，可以80%的收率得到化合物4，dr > 20:1。4在Red-Al条件下进行脱保护，可获得98%收率的化合物5，ee为95%。3ad在RuCl₃/NaIO₄条件下进行氧化反应，可以52%的收率得到化合物6，ee为98%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者还以7a或7b为底物，进行了相关的动力学拆分的研究（Scheme 5）。研究表明，与使用MPAA型配体相比，使用NOBINAc配体L4在标准条件下反应时，产物以及回收的底物均具有更高的对映选择性。同时，上述结果表明，NOBINAc结构是上述不对称环化的优良配体，涉及C-H活化和Pd(II)/Pd(0)的催化循环过程。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了解释NOBINAc骨架在不对称诱导中作用，作者还进行了相关的DFT计算（Figure 2）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学Moisés Gulías和José Luis Mascareñas课题组报道了一种新型的配体（NOBINAc），并将其成功应用于钯催化不对称C-H活化反应中。同时，使用该配体可高效进行形式（5+2）环加成反应，合成了一系列对映体富集的苯并吖庚因衍生物。值得注意的是，该策略是金属催化C-H活化化学在通过（5+2）环化对映选择性构建七元环化合物的首次应用。

论文信息：

Chiral Ligands Based on Binaphthyl Scaffolds for Pd-Catalyzed Enantioselective C−H Activation/Cycloaddition Reactions

José Manuel González, Xandro Vidal, Manuel Angel Ortuño, José Luis Mascareñas,* Moisés Gulías*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c09479

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